靶向髓系细胞mTOR研究：纳米生物制剂有望破解感染相关过度炎症
摘要
感染引发的过度炎症及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡率高，治疗手段有限。本研究通过单细胞 RNA 测序发现，COVID-19 患者髓系细胞中 mTOR 通路基因异常表达，证实其在感染相关炎症中的核心调控作用。基于此开发的 mTOR 抑制纳米生物制剂（mTORi-nanobiologics），可特异性靶向髓系细胞及其骨髓前体细胞。体外实验显示其能有效抑制人单核细胞过度炎症反应，体内在小鼠过度炎症及 ARDS 模型中，可显著降低造血器官及肺部代谢活性与炎症水平，且无广泛免疫抑制副作用。该研究为感染相关过度炎症的精准治疗提供了新策略。
方法
本研究遵循伦理规范，通过单细胞 RNA 测序分析 COVID-19 患者外周血免疫细胞 mTOR 通路基因表达；合成载有雷帕霉素前药的 mTORi-nanobiologics，经动态光散射和冷冻电镜表征。体外采用人原代单核细胞构建训练免疫模型，评估其抗炎效果；体内构建 LPS 诱导的小鼠过度炎症（腹腔注射 LPS）和 ARDS（气管内注射 LPS）模型，设置对照组、安慰剂组和 mTORi-nanobiologics 治疗组，结合 PET/CT 显像、流式细胞术及细胞因子检测，系统评估治疗效果。
分子影像设备应用情况
采用美迪索nanoScan PET/CT 设备进行 ¹⁸F-FDG 显像，小鼠禁食后尾静脉注射 ¹⁸F-FDG，麻醉状态下先完成全身 CT 扫描（50 kVp、180 mAs），再行 20 分钟 PET 采集。通过 Osirix MD 软件融合 PET/CT 图像，勾画骨髓、肺部等感兴趣区，计算标准化摄取值（SUV），量化组织代谢活性与炎症程度；显像后采用 γ 计数器检测离体组织放射性活度，计算每克组织注射剂量百分比（% ID/g）。
分子影像设备实验结果
PET/CT 显像及离体检测显示，过度炎症模型中，LPS 处理组骨髓 ¹⁸F-FDG 摄取较对照组升高 4 倍，而 mTORi-nanobiologics 治疗组显著降低至基线水平（Fig. 4B）；ARDS 模型中，治疗组肺部 ¹⁸F-FDG 摄取较安慰剂组下降 3 倍，与健康对照组无显著差异，直观印证制剂对器官炎症的抑制作用。
原文Fig. 4A-B：¹⁸F-FDG PET/CT 脊柱融合图像，清晰对比安慰剂组与 mTORi-nanobiologics 治疗组的骨髓代谢活性差异，体现制剂的抗炎效果
研究结果
原文Fig. 5D标注：柱状图量化显示 ARDS 模型中各组肺部 ¹⁸F-FDG 摄取差异，明确 mTORi-nanobiologics 可有效逆转肺部过度炎症。
结论
本研究证实髓系细胞 mTOR 通路异常激活是感染相关过度炎症的核心机制，mTORi-nanobiologics 通过特异性靶向髓系细胞，可在体外抑制单核细胞过度活化，在体内显著减轻小鼠系统性炎症和 ARDS 相关器官损伤，且避免了传统 mTOR 抑制剂的广泛免疫抑制副作用。该制剂借助纳米载体实现精准靶向，为感染相关过度炎症提供了安全有效的治疗新方案，未来有望拓展至 COVID-19 等多种炎症相关疾病的临床治疗。
原文Fig. 5E：流式细胞术分析图及量化结果，显示 mTORi-nanobiologics 可显著降低 ARDS 模型小鼠骨髓 Ly6C⁺单核细胞数量，为制剂调控髓系细胞增殖、抑制炎症的核心结论提供直接依据。
①原文出处DOI：10.1016/j.isci.2025.112163
②原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2589004225004249
感染引发的过度炎症及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡率高，治疗手段有限。本研究通过单细胞 RNA 测序发现，COVID-19 患者髓系细胞中 mTOR 通路基因异常表达，证实其在感染相关炎症中的核心调控作用。基于此开发的 mTOR 抑制纳米生物制剂（mTORi-nanobiologics），可特异性靶向髓系细胞及其骨髓前体细胞。体外实验显示其能有效抑制人单核细胞过度炎症反应，体内在小鼠过度炎症及 ARDS 模型中，可显著降低造血器官及肺部代谢活性与炎症水平，且无广泛免疫抑制副作用。该研究为感染相关过度炎症的精准治疗提供了新策略。
方法本研究遵循伦理规范，通过单细胞 RNA 测序分析 COVID-19 患者外周血免疫细胞 mTOR 通路基因表达；合成载有雷帕霉素前药的 mTORi-nanobiologics，经动态光散射和冷冻电镜表征。体外采用人原代单核细胞构建训练免疫模型，评估其抗炎效果；体内构建 LPS 诱导的小鼠过度炎症（腹腔注射 LPS）和 ARDS（气管内注射 LPS）模型，设置对照组、安慰剂组和 mTORi-nanobiologics 治疗组，结合 PET/CT 显像、流式细胞术及细胞因子检测，系统评估治疗效果。
分子影像设备应用情况
采用美迪索nanoScan PET/CT 设备进行 ¹⁸F-FDG 显像，小鼠禁食后尾静脉注射 ¹⁸F-FDG，麻醉状态下先完成全身 CT 扫描（50 kVp、180 mAs），再行 20 分钟 PET 采集。通过 Osirix MD 软件融合 PET/CT 图像，勾画骨髓、肺部等感兴趣区，计算标准化摄取值（SUV），量化组织代谢活性与炎症程度；显像后采用 γ 计数器检测离体组织放射性活度，计算每克组织注射剂量百分比（% ID/g）。
分子影像设备实验结果
PET/CT 显像及离体检测显示，过度炎症模型中，LPS 处理组骨髓 ¹⁸F-FDG 摄取较对照组升高 4 倍，而 mTORi-nanobiologics 治疗组显著降低至基线水平（Fig. 4B）；ARDS 模型中，治疗组肺部 ¹⁸F-FDG 摄取较安慰剂组下降 3 倍，与健康对照组无显著差异，直观印证制剂对器官炎症的抑制作用。
原文Fig. 4A-B：¹⁸F-FDG PET/CT 脊柱融合图像，清晰对比安慰剂组与 mTORi-nanobiologics 治疗组的骨髓代谢活性差异，体现制剂的抗炎效果
研究结果
- 单细胞 RNA 测序证实，COVID-19 患者经典单核细胞中 mTOR 通路相关基因（如 GRB2、SGK1）显著差异表达，是炎症调控关键靶点。
- 体外实验中，mTORi-nanobiologics 可剂量依赖性抑制 β- 葡聚糖或灭活 SARS-CoV-2 诱导的单核细胞过度活化，减少 TNF-α、IL-6 等炎症因子释放。
- 体内实验中，治疗组小鼠骨髓 Ly6C⁺单核细胞和中性粒细胞数量显著降低，外周血免疫细胞水平恢复基线；ARDS 模型中肺部炎症细胞浸润减少，组织损伤减轻。
原文Fig. 5D标注：柱状图量化显示 ARDS 模型中各组肺部 ¹⁸F-FDG 摄取差异，明确 mTORi-nanobiologics 可有效逆转肺部过度炎症。结论
本研究证实髓系细胞 mTOR 通路异常激活是感染相关过度炎症的核心机制，mTORi-nanobiologics 通过特异性靶向髓系细胞，可在体外抑制单核细胞过度活化，在体内显著减轻小鼠系统性炎症和 ARDS 相关器官损伤，且避免了传统 mTOR 抑制剂的广泛免疫抑制副作用。该制剂借助纳米载体实现精准靶向，为感染相关过度炎症提供了安全有效的治疗新方案，未来有望拓展至 COVID-19 等多种炎症相关疾病的临床治疗。
原文Fig. 5E：流式细胞术分析图及量化结果，显示 mTORi-nanobiologics 可显著降低 ARDS 模型小鼠骨髓 Ly6C⁺单核细胞数量，为制剂调控髓系细胞增殖、抑制炎症的核心结论提供直接依据。①原文出处DOI：10.1016/j.isci.2025.112163
②原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2589004225004249
