TCR-T与CAR-T细胞在结构、功能及实体瘤治疗中的优劣势比较
文章来源公众号：医药学术 作者：医药学术编辑部
CAR-T细胞在血液肿瘤中取得了革命性成功，但将其应用于实体瘤时却遇到了重重阻碍，究其原因，我们在前面的文章中已经详细总结过：CAR-T为何在实体瘤中“举步维艰”？ “CAR-T之父”Carl H. June给出了答案！。同样，TCR-T疗法在实体瘤中的效果也参差不齐。现在，假如你是一位决策者，现在要开发针对实体瘤的T细胞疗法，你会怎么选？TCR-T，我们前期的文章确实总结不多，那我们就从基本结构开始讲起来吧~
TCR与CAR的基本结构与功能
TCR-T细胞：天生的“精确制导”系统
结构：TCR是一个异源二聚体，由α链和β链组成。关键在于，它自己不会发信号，必须和CD3复合物（CD3γ、δ、ε和ζ链）组装在一起，形成完整的TCR-CD3复合体。这个复合体上总共有10个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）信号模块，像一个拥有10个点火开关的发动机。
功能：TCR识别的是由主要组织相容性复合体（MHC分子）呈递出来的抗原肽段。这就意味着它具有MHC限制性，好比一把钥匙只能开特定型号的锁。它的激活需要两个信号：
信号1：TCR识别pMHC，触发ITAM磷酸化。
信号2：需要共刺激信号，比如CD28结合B7分子。如果只有信号1没有信号2，T细胞会失能，变成“植物人”。
优势与劣势：优势是能靶向细胞内抗原，范围更广。劣势是受MHC限制，且在实体瘤中，肿瘤细胞经常下调MHC表达，让TCR“看不见”目标。
图1-TCR-T 和CAR-T结构
CAR-T细胞：人造的“重火力”平台
结构：CAR是一个人造的单链分子，像乐高一样拼接了多个功能域：
抗原结合域：通常是一个来自抗体的scFv，能直接识别细胞表面的抗原，不受MHC限制，相当于“破门锤”，不用找钥匙。
铰链区 & 跨膜区：决定了CAR的灵活度和与靶点的距离。
胞内信号域：这是工程化的精髓。第二代CAR将一个共刺激域和一个CD3ζ信号域串联起来。这样，一旦结合抗原，就能同时提供信号1和信号2，实现一步到位的高强度激活。
功能：CAR识别细胞表面抗原，激活更直接、更猛烈。但它的ITAM数量只有3个。文章也提到，CAR形成的免疫突触是杂乱无章的“微簇”，而不像TCR那样是精密的“靶心”结构。
优势与劣势：优势是激活强力，不受MHC限制。劣势是只能靶向细胞表面抗原，且这种强力、持续的激活容易导致T细胞耗竭，也就是“杀敌一千，自损八百”。
表1 TCR-T 和CAR-T主要区别
CAR-T在血液瘤已有多个产品上市；而TCR-T领域在实体瘤取得了历史性突破—Afamitresgeneautoleucel（靶向MAGE-A4）于2024年获美国FDA加速批准用于滑膜肉瘤。两种疗法均有建树，也均受到官方认可。
基础知识现已具备，如果现在做选择，怎么选？
关于CAR-T，我们前期已经总结了很多，CAR-T针对实体瘤的武器弹药库比较“充足”：In Vivo CAR-T、通用型/现货型CAR-T、“装甲型”CAR-T等等，这里我们就不再赘述。
接下来，我们就详细总结一下TCR-T。
再复述一下，与CAR-T只能识别细胞表面抗原不同，TCR-T通过天然的T细胞受体识别由MHC分子呈递的肽段，而这些肽段可以来自细胞内外的任何蛋白质。这意味着TCR-T的靶点范围大大拓宽了—约90%的细胞内蛋白都有可能成为靶点。这就好比CAR-T只能检查进入大楼的人（表面抗原），而TCR-T还能调取大楼内部的监控录像（细胞内抗原），自然能更全面地掌握敌情。
TCR-T的临床靶点布局，可谓是多点开花：
图2 TCR-T实体瘤靶点
TCR-T的技术到底发展到什么阶段了？
TCR开关蛋白技术
核心思想：将肿瘤的防御手段转化为攻击它的武器
代表策略：PD1-41BB共刺激开关蛋白。这个设计非常巧妙：保留PD-1的胞外段（用于结合肿瘤细胞的PD-L1），但将其胞内的抑制性信号域替换成4-1BB的激活信号域。这样一来，当TCR-T细胞遇到表达PD-L1的肿瘤细胞时，原本的“刹车”信号变成了“油门”信号，反而增强了T细胞的增殖和杀伤能力。这相当于“借力打力”，是极具智慧的策略。类似的，针对CD40L/CD28通路的开关蛋白也在探索中。
图2-TCR开关蛋白技术
强强联合：疫苗
作用原理：疫苗（尤其是靶向淋巴结的AMP疫苗）可以高效激活树突状细胞，从而在体内为输注的TCR-T细胞提供强大的共刺激信号和细胞因子支持，起到“加油”和“导航”的作用。
更妙的是，疫苗还能引发“抗原扩散”效应，即激活患者自身的免疫系统去攻击肿瘤的其他抗原，形成“多路进军”的局面，防止因靶抗原丢失而导致的肿瘤逃逸。
图3-TCR-T疫苗
以毒攻毒：溶瘤病毒疗法
溶瘤病毒能特异性感染并裂解肿瘤细胞，这一过程能：
将“冷”肿瘤（免疫细胞稀少）变为“热”肿瘤（免疫细胞浸润）。
释放大量肿瘤抗原，相当于在肿瘤内部进行“疫苗接种”。
破坏肿瘤的血管和免疫 evasion 机制。
与TCR-T联用，溶瘤病毒可以为T细胞“开路”和“制造混乱”，二者协同，能更有效地清除肿瘤，甚至攻击耐药癌细胞。
图4-溶瘤病毒疗法
别高兴太早，TCR-T疗法走向临床广泛应用还面临五大核心挑战，其中包括TCR错配、靶点的多重限制、潜在毒性、细胞因子风暴及肿瘤微环境！这部分我们就不详细描述了，大家感兴趣，我们在另写一篇文章。
图5-TCR-T在实体瘤中面临的挑战
总结
回到刚开始的问题，你会怎么选？其实，这个问题有些绝对：新药研发，并非选A不选B，毕竟，能抓住耗子的猫都是好猫！
以TCR-T为“矛”，利用其靶点优势和临床初步成功的东风，力求在实体瘤领域实现快速突破和早期商业化；同时以下一代CAR-T为“盾”和“未来增长引擎”，在其平台化、通用化优势上长期布局，为占领更广阔的市场做准备。这两条线并非割裂，它们在联合疗法、克服免疫抑制微环境等科学问题上可以相互借鉴、协同发展。
