癌症免疫治疗新靶点zDHHC8对铁死亡的作用机制

来源：医药魔方Pro

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化引发的细胞死亡方式，近年来被证实是癌症免疫治疗的关键机制之一。尽管免疫细胞可通过诱导肿瘤细胞铁死亡来杀伤肿瘤，但多数肿瘤细胞能通过未知机制抵抗这一过程，导致治疗失效。

3月19日，中山大学生命科学学院崔隽教授课题组在Nature Cancer上发表了题为“Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumour immunity”的研究论文，揭示了这一现象背后的关键机制，并开发出新型抑制剂，为癌症免疫治疗提供了全新策略。

崔隽教授团队发现，棕榈酰基转移酶zDHHC8在黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤中高表达，且与CD8+ T细胞浸润呈负相关。zDHHC8能对铁死亡防御核心蛋白GPX4进行棕榈酰化修饰，帮助其在铁死亡诱发时锚定到脂质过氧化活跃的内质网膜等细胞器膜上，高效清除有害代谢产物，从而帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡。

基于这一发现，崔隽教授团队通过高通量筛选找到了一种小分子化合物PF-670462，该化合物能特异性结合zDHHC8并促使其降解，从而解除GPX4的棕榈酰化修饰。

在体外和体内实验中，PF-670462显著增强了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，并在肿瘤模型中显著促进CD8+ T细胞浸润。更关键的是，PF-670462与抗PD-1免疫治疗联用时，使小鼠生存期明显延长，且未出现明显毒副作用。

靶向zDHHC8-GPX4棕榈酰化信号轴，增强肿瘤细胞的铁死亡敏感性，提升抗肿瘤免疫治疗效果

传统铁死亡诱导剂如Erastin、IKE、RSL3和ML162在杀伤肿瘤的同时，会不可避免地误伤免疫细胞；而PF-670462选择性靶向肿瘤细胞，并不直接诱导铁死亡，而是通过降低肿瘤细胞的铁死亡抗性，增强免疫系统对肿瘤的清除能力。这一发现不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，更提供了克服耐药性的双赢策略——既能提升免疫细胞对肿瘤的杀伤效果，又避免了对免疫系统的损伤。

目前，崔隽教授研究团队正推进PF-670462的临床转化研究，未来有望应用于黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、胰腺癌等高耐药性肿瘤的治疗。

本文转载自“中山大学生命科学学院”，原标题：我院崔隽教授团队发现癌症免疫治疗新靶点，破解肿瘤细胞“铁死亡抵抗”难题，文章略有改动。

参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/eF6x