灭活疫苗+mRNA疫苗加强应对新冠未来突变价值详解

疫苗无疑是阻断COVID-19大流行最有效的方式之一，但是新冠病毒会通过不断突变，“逃逸”疫苗建立的免疫力。

面对未来还有可能出现的未知突变株，开发跨突变株疫苗，显然是更加高效的方案。
最近Science immunology和Cell等期刊发表的一些研究数据，多使用neutralization Breadth Index来进行评价疫苗诱导抗体跨突变株中和能力。所以从Breadth Index开始聊一聊，我国专家曾经推荐的灭活疫苗+mRNA疫苗加强的价值。

Neutralization Breadth Index

为了直观的理解这个指标，我们来看一下计算公式，公式来自于哈佛大学医学院布里格姆妇产医院，波士顿儿童医院和BioNtech联合发表文章(文献1）。
Neutralization Breadth Index
 

NT50：ratio of the 50% neutralization titer
LOD：limit of detection

相关研究简介

免疫记忆（immune memory）是机体免疫系统适应性免疫产生的，最有效的保护性免疫，是我们抗击病原微生物感染的主要防御体系。

疫苗接种，初次感染等，都是形成免疫记忆的手段。那么感染，疫苗，及疫苗加强对于免疫记忆形成，尤其是对于跨突变中和抗体的产生有何影响，是一个有意义的研究课题。

我们可以来看一下，哈佛大学医学院和BioNtech的相关研究数据。

研究包括三个队列

• 队列A：从SARS-CoV-2感染中恢复，随访超过200天，未接种疫苗（n=34）

• 队列B：从SARS-CoV-2感染中恢复，随访超过200天；接种疫苗，并随访超过200天(n = 28)

• 队列C：未感染过SARS-CoV-2，接种疫苗，随访超过200天(n = 18) 下文称为naive vaccinees.

1. 抗体水平，最高的是感染恢复，再接种两剂疫苗的队列B。单纯接种两剂疫苗的队列C和单纯感染后恢复，不接种疫苗的患者（队列A）在150天后，抗体水平接近。
 

 2. 第三剂加强的意义：队列B和队列C，如果都进行第三针加强，抗体水平明显提升，且组间差异消失。使用Moderna和BioNTech的没有明显差别。
 

3. 为了进行neutralization Breadth Index研究，使用队列B和队列C受试者不同时间点，两剂接种和3剂加强后的血清，进行各突变株假病毒（含Omicron）中和实验（作者之前研究显示假病毒和真病毒实验结果一致，文献3。），计算NT50。

4. Breadth Index
队列A和队列C比较，未接种疫苗的恢复期患者（队列A）其抗体的Breadth Index，在Gamma和Delta两个变异株，显著高于未感染但是接种了2剂疫苗的受试者（队列C）。但是感染恢复患者，如果不接种疫苗，其血清对于Omicron是没有中和活性的。
感染恢复患者，如果接种疫苗，在第1，和第2剂疫苗接种后，即可展现出对Omicron良好的中和活性。但是对于接种三针疫苗，各组之间没有明显差异。

 

简评

 

新冠恢复患者，其体内有多克隆抗体或者产生多克隆抗体的记忆B细胞，显示出比较广谱的抗病毒活性，对于多个突变株有较宽的Breadth Index，而且对于Omicron，在接种1剂mRNA疫苗即可展现出良好的中和活性。（不过，显然对于Omicron的breadth index是非常低的，只有0.5）。

所以：灭活疫苗接种后再加上mRNA疫苗加强，对于未来预防新突变株的感染，是不是效果会更好呢？灭活疫苗接种后，产生的多克隆抗体（或者产生多克隆抗体的B细胞），再加上mRNA疫苗，是不是能够产生更宽的Breadth Index，可以做做相关数据。

本文只是引用了文献1的少部分数据，有兴趣的读者可以下载原文阅读。此外对于中和抗体的breadth，在文献2也有较多阐述。 主要参考文献

1.  Y. Chen et al., Immune recall improves antibody durability and breadth to SARS-CoV-2 variants Sci. Immunol.10.1126/sciimmunol.abp8328 (2022). 

2. Garcia-Beltran et al., mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant2022, Cell 185, 457–466

3. P. Tong, A. Gautam, I. W. Windsor, M. Travers, Y. Chen, N. Garcia, N. B. Whiteman, L. G. A. McKay, N. Storm, L. E. Malsick, A. N. Honko, F. J. N. Lelis, S. Habibi, S. Jenni, Y. Cai, L. J. Rennick, W. P. Duprex, K. R. McCarthy, C. L. Lavine, T. Zuo, J. Lin, A. Zuiani, J. Feldman, E. A. MacDonald, B. M. Hauser, A. Griffths, M. S. Seaman, A. G. Schmidt, B. Chen, D. Neuberg, G. Bajic, S. C. Harrison, D. R. Wesemann, Memory B cell repertoire for recognition of evolving SARS-CoV-2 spike. Cell 184, 4969–4980.e15 (2021)