持续压力引起抑郁、焦虑等精神疾病免疫学基础讲解

前言：为了某些重大事件，“打鸡血”，不知疲倦...；但是此状态不宜持续存在，事件过后，放空自己，恢复机体稳态...；否则精神疾患会“主动”找上你...。

 

为了定义大脑与免疫系统之间的双向关系，20世纪60年代引入了“心理神经免疫学”一词。免疫系统的变化会导致情绪和行为等心理状态的深刻改变，而细胞因子则是联系神经，内分泌和免疫系统的基础。


全身感染、癌症、自身免疫性疾病期间，促炎细胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等）可引起行为症状，称为疾病行为，伴随着情绪低落、食欲障碍、睡眠障碍、心理运动障碍、疲劳、能量丧失、思维或集中困难。这些研究表明细胞因子在情绪障碍和行为功能障碍中起着关键作用。

临床研究中，患有抑郁症的患者，观察到促炎细胞因子的血浆浓度增加与精神疾病的严重程度、下丘脑垂体-肾上腺(HPA)轴的过度活跃，神经递质5-羟色胺(5-HT)的缺乏密切相关。

Stress与神经炎症（文献1）

 

细胞因子

细胞因子是从外周免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)及一些非免疫细胞释放的信号分子， 它们作为细胞间信使，参与免疫系统的激活、细胞分化和细胞死亡。

细胞因子包括促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子。促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α，它们激活炎症。相反，抗炎细胞因子IL-4、IL-10、IL-13抑制炎症。细胞因子相互作用，保持促炎和抗炎细胞因子之间的平衡。

全身注射促炎细胞因子可诱导抑郁样行为，而抑郁症中抗抑郁药的治疗可抑制细胞因子的产生及其作用。外周免疫系统产生的促炎细胞因子直接传递到中枢神经系统，或通过增加一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE2)间接影响大脑。细胞因子也由大脑的神经元和胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞）产生，并可引起中枢神经系统的异常。

神经炎症

外周细胞因子具有亲水性，由于其相对较高的分子量，在正常条件下不能通过血脑屏障(BBB）。在病理条件下，BBB通透性增加，外周细胞因子可以通过BBB。

 

此外，外周产生的细胞因子可以穿过脑室周围组织和脉络丛，这些是BBB相对容易渗漏的区域。

 

另一种机制是细胞因子与迷走神经周围传入神经纤维结合，然后通过激活孤束核和后区将细胞因子信号传递到相关脑区。然后，这些细胞因子信号通过次级介质PGE2引起生理和行为反应。

 

外周激活的细胞因子运到脑，刺激小胶质细胞和星形胶质细胞，进而产生细胞因子。小胶质细胞是大脑炎症的主要细胞，可产生促炎细胞因子、NO和活性氧。

 

此外，外周炎症增加的小胶质细胞将单核细胞招募入大脑，可进一步产生促炎细胞因子。PET成像研究发现自杀者大脑，发现小胶质细胞活化，产生促炎细胞因子，进而增加神经毒性代谢物来影响大脑，或者直接对参与调节情绪反应的特定脑区（包括杏仁核、海马、下丘脑和大脑皮层）施加神经毒性效应。

 

--神经炎症对神经递质的影响

 

促炎细胞因子包括IL-1β、IFN和TNF可以降低神经递质（如5-HT、NE、DA和兴奋性氨基酸谷氨酸等）的生物利用度。如促炎细胞因子的增加IDO，导致5-HT合成减少，并降低突触中5-HT的有效性。细胞因子诱导的NO激活，可导致四氢生物蝶呤的减少（四氢生物蝶呤作为酪氨酸羟化酶的辅酶），可导致DA和NE减少。

炎症因子、神经递质与情感障碍（文献2）
 

--神经炎症对神经回路的影响

 

研究体内抑郁症中小胶质细胞活化，利用各种PET配体对小胶质细胞转运蛋白标记，进行了PET成像。

 

抑郁症相关的小胶质细胞激活主要集中在前额叶皮层、岛叶和前扣带回皮质(ACC)，与抑郁症的严重程度和持续时间有关。

 

自杀不仅与小胶质细胞活化有关，而且与血管周围巨噬细胞增强有关。炎症可以影响海马齿状回BDNF等生长因子，也会影响神经元完整性，最终影响学习和记忆。

 

细胞因子影响神经递质系统，特别是DA，从而抑制皮质纹状体回路中，涉及基底节区、腹内侧额叶前叶皮质和膝下和背侧ACC(分别为sgACC和dACC)的奖励动机，同时也激活调节焦虑、觉醒和恐惧的回路（包括杏仁核、海马、dACC和岛叶）。

--精神疾病与神经炎症

抑郁和焦虑，小胶质细胞的激活，外周巨噬细胞向大脑的募集是关键。另一方面，与抑郁样症状相关的神经炎症状态，也可能是由于周围或中央慢性炎症导致，这种过程持续激活外周巨噬细胞，向大脑发送炎症信号，导致单胺耗竭，神经营养素下调，糖皮质激素受体抵抗，以及谷氨酸、皮质激素释放激素和糖皮质激素水平过高。


急性心理应激可诱导抗炎和促炎反应。免疫系统细胞通常对应激源引起的糖皮质激素敏感增加。糖皮质激素通过与糖皮质激素受体结合来调节免疫功能和HPA轴。一旦激活，糖皮质激素受体转运到细胞核内，上调抗炎细胞因子如IL-10的表达，抑制促炎症信号通路(如NF-κB)。在急性应激期间，GR敏感性的增加导致炎症的更好控制。然而，慢性应激和抑郁期间糖皮质激素水平较低，类固醇耐药性(例如，较低的GR数或降低的亲和力)发生，通过激活NF-κB及其编码促炎介质的靶基因，导致炎症增加。炎性细胞因子可激活HPA轴，抑制抑制性反馈回路，增加皮质醇，降低神经可塑性，引起抑郁。

精神疾病抗炎治疗的机会

除常规抗炎药物外，理论上，促炎细胞因子受体抑制剂，促炎细胞因子拮抗剂，抗炎细胞因子均可应用于抑郁症和焦虑症的治疗。 

事实上，TNF-α拮抗剂和抗炎药，如omega3和姜黄素可以作为抗抑郁药
在非甾体抗炎药物中，阿司匹林（乙酰水杨酸）被称为环氧合酶(COX)-1和COX-2的不可逆抑制剂，在几项临床研究中与常规抗抑郁治疗联合使用时已被证明具有抗抑郁作用。 

长期低剂量使用降低癌症病人抑郁和焦虑发生率（文献3）
Celecoxib是一种COX-2选择性抑制剂，在抑郁症患者的几项临床研究中，与常规抗抑郁药联合使用，已被证明具有抗抑郁作用（文献4）。 

在TNF-α拮抗剂中，英夫利昔单抗目前被用作自身免疫性疾病的治疗，但也被视为治疗耐药抑郁症的治疗方法。在一项随机对照研究中，英利昔单抗在高值组(高于5mg/dL)中，证实了抗抑郁作用（文献5）。 

 

主要参考文献

1. Sung Ja Rhie et al，The role of neuroinflammation on pathogenesis of affective disorders，J Exerc Rehabil . 2020 Feb 26;16(1):2-9.

2. Ele´ onore Beurel et al，The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble，Neuron 107, July 22, 2020

3. Kejia Hu et al，Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs and depression, anxiety, and stress-related disorders following a cancer diagnosis: a nationwide register-based cohort study，BMC Medicine volume 18, Article number: 238 (2020) 

4. Casolini P, Catalani A, Zuena AR, Angelucci L. Inhibition of COX-2 reduces the age-dependent increase of hippocampal inflammatory markers, corticosterone secretion, and behavioral impairments in the rat. J Neurosci Res 2002;68:337-343.

5. I. Ertenli et al，Infliximab, a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level，Rheumatol Int (2012) 32:323–330