SARS-CoV-2诱导自身抗体破坏抗病毒免疫的过程讲解

自身免疫可由各种因素引起免疫系统hyper-stimulated state而产生。病毒是其中一个环境因素，多个病毒被报道参与自身免疫性抗体/自身免疫性疾病，如EBV、CMV和人HIV等。

 

类似，SARS-CoV-2被认为是一种引起自身免疫性疾病的病毒（文献2），目前临床收集的数据显示COVID-19患者体内出现多种类型的自身抗体/自身免疫性疾病。

 

 

 

新冠病毒诱导的自身抗体及自身免疫性疾病

Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102695

 

SARS-CoV-2触发自身免疫性反应

 

 

SARS-CoV-2触发的免疫反应和自身免疫性疾病有很多类似之处：

 

• 天然免疫：单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞的过度活化。成熟自然杀伤细胞(NK)比例增加。
• 适应性免疫：T细胞数量的减少，B细胞亚群的改变，T细胞和B细胞失调
• 细胞因子和趋化因子升高：IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL18, CXCL10, CCL2.
• 自身抗体：ANA, APL, lupus anticoagulant, cold agglutinins, anti-Ro/SSA antibodies, anti-Caspr2 antibody, anti GD1b antibody, anti-MOG antibody
• 临床状况：免疫介导的溶血，白细胞计数减少，细胞因子风暴综合征，巨噬细胞激活综合征，促凝状态
• 其他免疫病理：DAMPs水平的增加，分子模拟

 

分子模拟

 

自身抗体的产生是自身免疫性疾病的一个关键特征。然而，其潜在的机制还很复杂，仍未被完全了解。传染性病原体的分子模拟被认为是其机制之一。

病毒感染通过暴露引起交叉反应性抗体的抗原表位，来打破免疫耐受性。有大量的报告表明病毒和人类蛋白质之间存在抗原模仿。自身免疫中最成熟的分子模拟例子之一是狼疮患者对EBV的免疫反应。

对EBV核抗原1(EBNA-1)的异常免疫反应，可诱导针对Sm和Ro自身抗原的自身免疫反应。多发性硬化症患者的抗EBNA-1抗体和髓磷脂碱性蛋白之间的交叉反应性也已被证实。

SARS-CoV-2的一些蛋白与自身抗原共享表位。
Anand等人。SARS-CoV-2一个独特的S1/S2裂解位点与人类上皮钠通道a亚基(ENaC-a)上的FURIN可裂解肽相同，ENaC-a在气道表面液体的稳态中起着关键作用。
SARS-CoV-2和存在于人类脑干的三种蛋白DAB1、AIFM和SURF1之间的模仿可能导致COVID-19的呼吸衰竭。

 

SARS-CoV-2感染可通过分子模拟引起自身免疫反应。Lucchese 和 Flo¨el比较了病毒氨基酸序列与免疫介导多神经病变相关的人类自身抗原，发现SARS-CoV-2免疫反应表位与人HSP90和HSP60共享相同的序列，这些序列与Guillain-Barre´ syndrome和其他自身免疫性疾病相关。
 

与SARS-CoV-2共享七肽的人类蛋白质（UniProt名称）
 

自身抗体加重COVID-19

Science发表的一项研究结果显示：987名危及生命的COVID-19肺炎患者中有101名（10.2%）具有针对I型干扰素的中和性自身抗体，而无症状或轻度COVID-19患者自身抗体缺失。

IFN是抗感染免疫的重要细胞因子，出现自身抗体，损伤抗感染免疫，加重COVID-19。此外，在携带干扰素抗体的101患者，94%是男性。

除了IFN自身抗体，ANA抗体，APL抗体等均与疾病的恶化及呼吸症状相关。

 

Nature 今年7月份发表了耶鲁大学免疫系的数据，显示COVID-19患者体内产生针对大量自身抗体，涉及细胞因子、趋化因子、补体成分和细胞表面蛋白等，且自身抗体与疾病严重程度相关。自身抗体破坏了抗病毒免疫。

简评：COVID-19患者体内异常的过激免疫反应，以及SARS-CoV-2蛋白和人蛋白的产生分子模拟，触发了自身抗体/自身免疫性疾病。自身抗体进一步加重了COVID-19。


主要参考文献
 

1. Yu Liu  et al,COVID-19 and autoimmune diseases, Curr Opin Rheumatol . 2021 Mar 1;33(2):155-162. 
2. G. Halpert and Y. Shoenfeld. SARS-CoV-2, the autoimmune virus ,Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102695
3. A. Dotan et al. The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity.Autoimmunity Reviews 20 (2021) 102792
4. . Lucchese G, Flo¨ el A. SARS-CoV-2 and Guillain-Barre´ syndrome: molecular mimicry with human heat shock proteins as potential pathogenic mechanism. Cell Stress Chaperones 2020; 25:731–735
5. Venkatakrishnan A, Kayal N, Anand P, et al. Benchmarking evolutionary tinkering underlying human-viral molecular mimicry shows multiple host pulmonary-arterial peptides mimicked by SARS-CoV-2. Cell Death Discov 2020; 6:96.
6. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515).
7. Wang EY et al，Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19.Nature. 2021 Jul;595(7866):283-288