Necroptosis与肿瘤免疫治疗

Necroptosis是一种调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD)，具有坏死的基因分子特征，形态上类似于意外坏死（如细胞器膨胀、质膜破裂、细胞裂解和细胞内成分的泄漏），但是分子途径区别于意外坏死。Necroptosis与Apoptosis共用相同的细胞外受体复合物，但是下游分子途径不同。


Necroptosis与Apoptosis

外在细胞凋亡途径和和Necroptosis的多个成分是共同的，比如启动受体复合物，因为大多数正常细胞的“默认设置”是参与外在细胞凋亡，因为它不太可能发生炎症。

然而，当由于遗传、分子或药物干扰而未能引发外在细胞凋亡时，那么最初旨在触发细胞凋亡的促死信号，现在就会引发Necroptosis。

Necroptosis也是有细胞膜的死亡受体（TNFR1, DR4/5, FAS receptor）触发，也可由模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs)启动。下游则由三个促Necroptosis分子调控：MLKL（ mixed lineage kinase domain-like pseudo kinase），RIPK1（receptor interacting serine/threonine kinase 1）, RIPK3 。这些分子可以作为潜在的生物标志物。

现在研究最多的诱导分子是TNF，其结合TNFR，启动复合物１的形成。复合物１包含RIPK1,TRADD,cIAP1/2,CYLD,TRAF2及其他蛋白，是细胞命运的重要检查点，根据环境（应激水平、刺激强度、信号振幅、细胞类型、疾病环境、药理学和生理情况），形成不同的复合物2（复合物2a,b,c），进而决定细胞不同命运：凋亡或坏死凋亡。

 

 

Necroptosis与炎症

 

Necroptosis通过坏死体促进细胞肿胀和质膜坍塌，最终导致细胞内细胞器和生物分子溢出到细胞外环境。这些释放的细胞内生物分子，并不局限于坏死前产生或存在的危险信号，如损伤相关分子模式／DAMP（隐藏在正常细胞内，并执行非免疫功能；但在细胞死亡后释放以执行免疫功能，如趋化吞噬和免疫细胞激活）。

Necroptosis即使在坏死活动期间，也能在相当长的时间内维持转录和翻译活动。这使得垂死细胞能够产生各种Necroptosis特异性炎症因子和细胞因子（如IL6），内质网(ER)失去质膜完整性后，细胞因子产生仍然可以保持相当长时间。

Necroptosis与肿瘤免疫

肿瘤的免疫特征，如淋巴细胞耗竭、免疫沉默、炎症、TGF－β、抑制性免疫细胞等，伴随着急剧的分子（如抗原性和免疫原性)、细胞(髓系Vs淋巴系,丰富Vs耗尽) 和组织水平(如免疫细胞富集或免疫细胞排斥环境）紊乱。

 

Necroptosis炎症的抗肿瘤和促肿瘤效应机制

 

癌细胞的Necroptosis有望通过在肿瘤微环境中释放DAMP、细胞因子和/或趋化因子, 形成炎性的免疫微环境，产生促进肿瘤或者抗肿瘤效应。

 

necroptotic的肿瘤细胞吸引巨噬细胞和DC细胞，而这些细胞被DAMPs和细胞因子激活。激活的DC细胞迁移到淋巴结，并激活naive的CD4和CD8 T细胞。Naive T细胞激活分化为效应T细胞离开淋巴结，重新进入血液循环，并浸润到肿瘤组织，产生抗肿瘤效应。RIPK3可以诱导细胞因子分泌，激活NKT细胞，产生杀伤肿瘤活性。

 

necroptotic的肿瘤细胞也会吸引髓系抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），产生肿瘤相关的免疫抑制。

 

necroptotic的肿瘤细胞也可以促进血管的生成、癌症的增殖和转移，并结合反应氧(ROS)和反应氮中间体(RNI)的释放，从而促进基因组的不稳定，促进肿瘤发展。

 

喵评：坏死，不同凋亡模式，坏死凋亡等精准细胞分子机制的理解，对于合理利用开发新型抗肿瘤治疗策略，避免促肿瘤威胁。现在的一些治疗策略，具有诱导坏死凋亡的作用。

 

 

主要参考文献

1. Jenny Sprooten et al, Necroptosis in Immuno-Oncology and Cancer Immunotherapy,Cells 2020, 9, 1823; doi:10.3390/cells9081823

2.  

   Xie, Y.; Zhao, Y.; Shi, L.; Li,W.; Chen, K.; Li, M.; Chen, X.; Zhang, H.; Li, T.; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; et al. Gut epithelial TSC1/mTOR controls RIPK3-dependent necroptosis in intestinal inflammation and cancer.J. Clin. Investig. 2020, 130, 2111–2128.

3. Wang, R.; Li, H.; Wu, J.; Cai, Z.-Y.; Li, B.; Ni, H.; Qiu, X.; Chen, H.; Liu, W.; Yang, Z.-H.; et al. Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation. Nature 2020, 580, 386–390

4. Schneider, A.T.; Gautheron, J.; Feoktistova, M.; Roderburg, C.; Loosen, S.H.; Roy, S.; Benz, F.; Schemmer, P.; Büchler,M.W.; Nachbur, U.; et al. RIPK1 Suppresses a TRAF2-Dependent Pathway to Liver Cancer. Cancer Cell 2017, 31, 94–109