帕金森病致病基因之PRKN

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基因基本信息

备注：标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠

PRKN基因研究概况

Parkin是由PRKN基因编码而来的，该基因长达138万bp，是人类最大的基因之一，小鼠和大鼠的PRKN基因的长度也在120万bp左右。人类的Parkin蛋白由465个氨基酸构成，该蛋白是一种E3泛素连接酶，负责将死亡标签——泛素贴在无用的蛋白上，让蛋白酶识别分解。PRKN在人和大小鼠中的基因长度差别不但，但主要形式的RNA却有很大区别，人类的主要转录本的长度几乎是大鼠的2.7倍，不过蛋白的氨基酸碱基数量却是一致的。

Prkn是一种帕金森病（PD）隐性基因，也就是说需要该基因出现隐性纯合时人类才会患病。图1显示的是Parkin蛋白的不同结构和突变。从左到右分别是泛素结合区（UBL），连接区（Linker），0号环指结构域（RING0）, 典型的结构RBR（RING1-IBR-RING2），其中的REP结构富含半胱氨酸。

图1. 人群中突变的位点，红色表示致病位点，黑色表示影响不明。DOI: 10.3233/JPD-160989。

在PD中，Parkin蛋白主要影响线粒体功能，钙离子稳态，突触功能，溶酶体/蛋白酶降解功能，神经炎症，蛋白折叠，凋亡以及氧化和例子损伤；该蛋白同时在肿瘤中发生中也有重要的作用，不正常的Parkin蛋白功能会导致生长增殖抑制不受控，激活持续的增值信号，造成细胞能量失调，抑制细胞死亡，影响基因组的稳定性，诱导血管生成等。

图2. Parkin在帕金森病和肿瘤中的作用。DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

在正常情况下，Parkin（PARK2）能将CyclinE和其他蛋白标记上泛素，引导蛋白酶对其进行降解，而当蛋白编码基因突变导致蛋白基因异常时，将无法正常的形式泛素化的功能，从而导致一些细胞周期蛋白和其他功能性蛋白的聚集，在具备有丝分裂条件的细胞中肯能引起异常增殖，在无法有丝分裂的的神经元中引起凋亡（图3）。

图3. 引自DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

PRKN基因在人体组织的表达

图4. 人和小鼠SNCA基因mRNA相对表达量。在脑组织和睾丸中该基因的表达明显高于其他组织，此外人类中心脏和肾脏也有高表达，甚至超过了该基因的传统研究组织——大脑；此外人类肾上腺中也有高于平均值的表达（表达信息为归一化的相对值，而非直接RPKM数据；同物种内部比较，小鼠和人之间无可比性）。信息来源：NCBI。

自上世纪90年代第一个帕金森病致病基因—SNCA被鉴定以来，遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到关注。赛业可提供几种帕金森遗传风险相关基因编辑小鼠，如有需要，欢迎联系我们~

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推荐文献：

1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.