助力自免和炎症疾病药物开发的多种小鼠模型及其验证数据

人体免疫系统包括先天免疫和适应性免疫，先天免疫是半特异性的第一道防线，负责对身体损伤、伤口和病原体进行初步的防御反应。先天免疫激活适应性免疫，两者均受到高度动态调控，以确保和维持组织稳态。若这两者之间的协调失衡，可能导致急性炎症的持续存在，转变为慢性炎症，甚至可能在易感个体中诱导自身免疫反应。这种改变的炎症反应被认为是高度普遍的免疫介导的炎症性疾病 （IMID） 发生和发展的主要潜在原因^[1]。
  免疫介导的炎症性疾病 （IMID） 是一类由先天性和适应性免疫系统功能失调触发或导致失调的疾病的通称。这类疾病可能累及多种器官系统，并且伴有高发病率，生活质量下降以及过早死亡等问题。

IMIDs 包括类风湿性关节炎 (RA)、皮肤炎症 (包括银屑病和特应性皮炎)、炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病 （CD）、哮喘和自身免疫性神经系统疾病等^[2]。近年来，IMIDs 发病率逐年升高，且目前尚无治愈方法。尽管这些疾病的病因尚不清楚，但分子研究的进展表明，炎性细胞因子的失衡是其发病机制的核心^[3]。
 

常见IMIDs 致病因素^[4]

为了更好进行疾病表征、靶点的鉴定以及治疗药物和治疗方法的体内评估，药物开发中往往需要合适的动物模型。南模生物炎症/自身免疫疾病评价平台拥有经验丰富的研究团队，已开发出多种IMID疾病小鼠模型，可根据客户需求提供个性化的药效评价服务。下面将重点介绍南模生物的部分IMID疾病小鼠模型及其验证数据。

银屑病模型
银屑病（Psoriasis)，俗称“牛皮癣”，是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，具有特征性红色丘疹、斑块及银白色鳞屑，顽固难治，频繁复发，罹患终身等特点，其发病原因及发病机制均尚未完全明晰，目前认为是遗传和环境因素共同作用导致。
 

咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）诱导的小鼠模型是研究银屑病的经典模型之一，该模型不仅较好地模拟了银屑病样的皮损表现，也一定程度地存在与银屑病相似的固有免疫和获得性免疫紊乱。

造模方法：

验证数据：

图1. 在BALB/c小鼠背景上通过IMQ诱导的银屑病小鼠模型。 a. 小鼠背部皮肤与病理切片, b. 小鼠病情评分, c. 血清炎症因子表达检测。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

除野生型外，南模生物还可以提供靶点人源化小鼠背景的银屑病小鼠模型，易便于一些靶向药的开发与研究。

系统性红斑狼疮（SLE）模型
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的，累及多系统、多器官、多组织损害的慢性全身性疾病。该疾病发病原因尚不清楚，目前医疗手段无法根治，只能通过长期应用激素和免疫抑制剂控制病情。

降植烷（Pristane）诱导的SLE小鼠模型可以较好地模拟SLE的症状，对我们寻找SLE的致病机制、开发针对性的干预措施以及更具潜力的治疗药物都有重要作用。

造模方法：

验证数据：

图2. SLE模型的体重及IgG检测。(*P＜0.05，**P＜0.01)
 

特应性皮炎（AD）模型
特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)是一种慢性复发性炎症性皮肤病，临床主要表现为反复发生的皮肤炎症和瘙痒。AD的病因及发病机制复杂，涉及遗传、免疫、感染、环境、精神等多种因素，与皮肤屏障功能受损关系密切。为了更好地研究AD的发病机制及治疗方法，往往需要动物模型的参与。
 

恶唑酮(Oxazolone，OXA)、2,4-二硝基氟苯(DNFB)是诱导AD模型常用的半抗原，使用时需要在小鼠皮肤上给予半抗原进行初始致敏，然后进行多次后续激发来引起AD样病变。

DNFB诱导造模：
造模方法：

验证数据：

图5. DNFB诱导的特异性皮炎小鼠模型的小鼠病理照片及病理评分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)

OXA诱导造模：
造模方法：

验证数据：

图6. OXA诱导的特异性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠背部照片及病情评分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
 

图7. OXA诱导的特异性皮炎C57BL/6小鼠模型的免疫系统情况。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
 

图8. OXA诱导的特异性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠病理照片及病理评分。

此外，南模生物还可以提供BALB/c背景的AD模型

炎症性肠病（IBD）模型
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种结肠或胃肠道的非特异性慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型IBD。

葡聚糖硫酸钠盐（DSS）常被用于诱导产生IBD模型，DSS不能被结肠上皮细胞直接吸收，但可破坏上皮细胞间的紧密连接，损伤基底膜，促进肠道菌群和抗原渗入，诱导炎症反应。低浓度的DSS能够诱导小鼠慢性溃疡性结肠炎，高浓度的DSS能够诱导小鼠急性溃疡性结肠炎症状。

造模方法：

验证数据：

图9. 4% DSS诱导的炎症性肠病小鼠模型的临床特征与病理切片。

肝纤维化模型
肝纤维化是指在慢性肝病的发展过程中，肝细胞被反复破坏后再生的胶原、蛋白聚糖等细胞外基质的过度沉积和异常分布。肝纤维化进一步发展，可引起肝脏的结构紊乱、肝细胞结节样再生，形成假小叶结构，即肝硬化。

胆管结扎（BDL）导致胆汁淤积，引起局部肝组织损伤，是研究胆汁淤积型肝纤维化的经典动物模型。胆总管阻断14天可形成肝纤维化，28天则形成肝硬化。

验证数据：
 

图10. BDL诱导的肝纤维化模型的表型分析。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

哮喘模型
支气管哮喘（Asthma）是由接触过敏原如尘螨、动物皮屑、花粉或霉菌引起的过敏性气道慢性炎症疾病，其临床典型特征有气道炎症、气道重塑及气道高反应性。目前对哮喘病因、发病机制、治疗药物的研究离不开动物模型。

屋尘螨（HDM）是人类最重要的室内过敏原，使用HDM诱导的过敏原哮喘模型非常接近人类过敏原哮喘。

HDM诱导模型
验证数据：

图11. HDM诱导的小鼠哮喘模型。 (**P＜0.01，***P＜0.001)

OVA诱导模型
验证数据：

图12. OVA诱导的小鼠哮喘模型。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)

急性GvHD模型
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干细胞移植（HSCT）广泛应用的一个主要并发症，它是由移植体内的供体T细胞对受体组织的免疫攻击引起的。小鼠GvHD模型可以用于模拟同种异体骨髓移植后GvHD的临床症状，以及研究T细胞调节、诱导耐受性和自身免疫性疾病。

将合适的供体骨髓和淋巴细胞移植到亚致死辐照剂量的M-NSG小鼠中，可以引起多种GvHD症状，包括多部位炎症，明显体重减轻和小鼠死亡。

验证数据：
 

图13. 急性GvHD模型验证。 M-NSG雌性小鼠 （n=6，6-8周龄）经过 1Gy辐照后接种1E7 huPBMC细胞, 诱发急性GvHD，小鼠在给予阿巴西普（Abatacept）治疗后，存活率明显增加。

实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型
实验性变态反应性脑脊髓炎（Experimental Allergic Encephalomyelitis，EAE）是由T淋巴细胞介导的发生于易感动物的自身免疫病，主要特征为中枢神经系统（CNS）血管周围单个核细胞浸润和白质脱髓鞘，其病理变化与多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）类似。

由于MS样本不易获取，因此EAE动物模型是研究MS病理过程、发病机制的重要工具，在临床神经免疫学的研究中具有重要意义。

造模方法：

验证数据：

 
慢性肾病（CKD）小鼠模型
腺嘌呤(Adenine)是一种天然的核苷酸成分，可以在体内被代谢成尿酸。在高剂量下，腺嘌呤可以通过尿酸代谢紊乱、氧化应激、肾小管间质炎症、肾小球硬化等机制导致肾脏损伤和慢性肾病的发展。将腺嘌呤添加到动物的饮用水或食物中，持续一段时间可建立腺嘌呤诱导的CKD模型。

造模方法：

验证数据：

图15. 腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠模型的药效评价。（*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

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Reference：
1.Bunte K, Beikler T. Th17 Cells and the IL-23/IL-17 Axis in the Pathogenesis of Periodontitis and Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Jul 10;20(14):3394. doi: 10.3390/ijms20143394. PMID: 31295952; PMCID: PMC6679067.

2.Mcs IB, et al. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Immunol. 2021;21(10):680-686.

3.Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.

4.2.Schett G, McInnes IB, Neurath MF. Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):628-639. doi: 10.1056/NEJMra1909094. PMID: 34379924.

5.Boehncke WH, Schön MP. Psoriasis. Lancet. 2015;386(9997):983-994. doi:10.1016/S0140-6736(14)61909-7

6.Schuler CF 4th, et al. Novel insights into atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2023 May;151(5):1145-1154.