阿尔兹海默病生物标志物的发现：IF16.66

突触是大脑中信号转导、信号整合和记忆形成的场所，突触功能损害或其完整性与许多神经系统疾病有关。突触核蛋白包括α-突触核蛋白（α-syn）、β-突触核蛋白（β-syn）和γ- 突触核蛋白（γ-syn）三种类型。α-突触核蛋白是帕金森病发病机制中最重要的蛋白，其聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关^[1]。

2020年德国乌尔姆大学医院Halbgebauer S和Oeckl P等研究人员首次报道阿尔茨海默病患者脑脊液(CSF)中β -突触核蛋白浓度升高^[2]，之后越来越多的研究支持β-突触核蛋白可作为可靠的突触生物标志物的潜力。2022年该团队又在Alzheimers Dementia (IF=16.655)期刊上发表题为“Relationship of serum beta-synuclein with blood biomarkers and brain atrophy”的文章， 揭示了β-突触核蛋白在不同神经系统疾病中的变化，及其与大脑结构变化和其他血液标志物的关系。

该研究比较了阿尔兹海默病（AD）和额颞叶退行性变（FTLD）患者血清β-突触核蛋白的变化与已建立的血液生物标志物tau蛋白磷酸化 (p-tau181)和神经丝轻链蛋白(NfL)的变化，并在一个大型多中心队列中研究其与大脑结构变化的关系。作者研究了来自德国FTLD联盟队列的374名患者的血清β-突触核蛋白水平，该队列包括AD (n = 74)、行为变异性额颞叶痴呆bvFTD (n = 81)、语义性原发性进行性失语症svPPA (n = 41)、非流利性原发性进行性失语症nfvPPA (n = 55)、音韵性原发性进行性失语症lvPPA (n = 25)、进行性核上性麻痹PSP (n = 42)、皮质基底综合征CBS (n = 25)和31名认知未受损个体 (CU)。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析评估三种生物标志物区分诊断组的能力。通过与临床评分的相关性分析来检验与认知表现和痴呆严重程度的关联。此外，作者利用结构核磁共振成像 (MRI) 的无偏定量分析研究了生物标志物水平与不同脑区域萎缩的关系。

图1. 血液生物标志物与诊断性能的组间比较。

与CU、bvFTD和PSP相比，AD患者血清β-突触核蛋白水平(图1A)显著升高。血清β-突触核蛋白水平区分AD和CU的曲线下面积(AUC)为0.74(灵敏度49%，特异性94%)，区分bvFTD的AUC为0.75(灵敏度68%，特异性77%，图1B)。AD患者血液中P -tau181水平(图1C)明显高于CU、 bvFTD、svPPA、 nfvPPA、PSP和CBS。ROC曲线分析显示，血清p-tau181水平对AD和CU、bvFTD、svPPA和nfvPPA均具有良好的鉴别能力。与CU相比，bvFTD、svPPA、nfvPPA、SP和CBS患者血清NfL水平(图1E)显著升高。本研究中利用全自动ELISA平台Ella进行NfL检测; bvFTD、svPPA和nfvPPA患者的NfL水平也高于AD。血清NfL水平可将CU个体与AD (AUC为0.74)、bvFTD(AUC 为0.79)、svPPA(AUC为 0.91)、nfvPPA( AUC为 0.91)、PSP(AUC为0.84)、CBS(AUC为0.82)区分开(图1F)。

总而言之，研究发现AD患者的血清β-突触核蛋白水平升高，而FTLD患者则未升高。β-突触核蛋白水平主要与颞叶脑萎缩相关，并与认知能力下降相关，在AD患者中观察到的这两种影响最强。本研究提供了血清β-突触核蛋白变化与阿尔茨海默病密切相关的证据。β-突触核蛋白血检有望用于阿尔茨海默病和其他以突触变性为特征的疾病的分期、预后和治疗效果监测。

 

参考文献

(1) Hallacli E, Kayatekin C , Nazeen S , et al., The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies andmRNA stability.Cell. 2022;185(12):2035-2056.e33.

(2) Halbgebauer S, Oeckl P, Steinacker P, et al. Beta-synuclein in cerebrospinal fluid as an early diagnostic marker of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92:349-356.

(3) Oeckl P, Anderl-Straub S, Danek A, et al., Relationship of serum beta-synuclein with blood biomarkers and brain atrophy. Alzheimers Dement, 2023;19(4):1358-1371.