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生物反应器在生物医药产业中的发展
点击次数:939 发布日期:2022-12-9  来源:百林科BioLink
生物反应器是生物药研发与生产中细胞培养环节的专用设备,利用生物反应器培养细胞以产生抗原、抗体等产品,是支撑生物制品大规模生产的核心技术。
 
生物反应器的发展历程
1962年,Capstick等人驯化BHK21细胞实现悬浮培养并将其应用于兽医疫苗生产。1967年,VanWezel开发了微载体,并在生物反应器中实现了贴壁细胞的培养。生物反应器中悬浮液和载体培养物的发展标志着大规模细胞培养的开始。20世纪80年代后,CHO细胞在悬浮液中培养。治疗性抗体生产技术的发展显著促进了生物反应器在生物制药行业的应用。到20世纪末,它达到了10000升的规模。目前,随着补料分批培养,灌注培养和基因工程的发展,生物反应器已发展成为一个平台,其中细胞用于生产各种病毒载体,活病毒和基于病毒的疫苗。这些生物反应器将传统系统的低剪切环境与自动化系统的可扩展性相结合,具有更广阔的应用前景。
 
表1 生物反应器的发展历程
 
早期生物反应器的设计概念主要基于搅拌微生物发酵的生物反应器。搅拌式生物反应器也是开发最早、研发与生产过程中应用最为广泛的一类生物反应器。随着相关技术的不断成熟,近年来国内外已开发出多种新型生物反应器,新型生物反应器的设计倾向于解决泡沫、剪切力等相关的问题。例如,中空纤维生物反应器、固定和流化床生物反应器、波浪生物反应器、一次性生物反应器等。根据细胞的培养方式,这些生物反应器可分为三种类型:贴壁培养生物反应器,嵌入式培养生物反应器和悬浮培养生物反应器。我们列出了这些生物反应器的优缺点,以及与生物反应器相关的生物安全风险,如表2所示(来源:Front Bioeng Biotechnol)。
 
表2 生物反应器的应用场景
 
一次性生物反应器
一次性生物反应器利用一次性无菌细胞室,细胞培养物在其中保持。该细胞室将交叉污染的风险降至最低,因为它仅用于一种生长操作。
 
目前,一次性反应器已被成功的应用于哺乳动物细胞、昆虫细胞培养,以及微生物发酵,所涉及的药品类型有抗体、疫苗、重组蛋白、细胞治疗、重组血液制品等,所涉及应用阶段涵盖研发、临床和大规模商业化生产。据统计,全球有超过25000个波浪式一次性生物反应器工艺袋用于GMP条件下的种子扩增;有超过1500个单位使用一次性搅拌式生物反应器进行药品生产。
 
在国际上,一次性生物反应器的发展是多次迭代的过程,并产生了波浪混合式、搅拌式、轨道振摇式等不同时期的主流类型。这些基于不同原理开发的一次性生物反应器,对应了不同的细胞类型和最大工作体积。
 
2004年,Hyclone公司推出第一台搅拌式一次性生物反应器,最大工作体积为250L。其中,波浪式一次性生物反应器在种子细胞扩大培养、对剪切力敏感的哺乳动物细胞培养中应用广泛。轨道振摇式一次性生物反应器的发展速度相对较慢,主要在氧需求较低的动物细胞和植物细胞的培养,主要局限于实验室规模的应用,大多用于动物细胞、微藻、昆虫细胞植物细胞、微生物等的培养。搅拌式一次性生物反应器出现较晚,但发展速度极快,已经成为目前应用最广的类型。GE、赛多利斯等纷纷推出了工作体积更大的搅拌式一次性生物反应器。
 
一次性生物反应器的优势
一次性生物反应器拥有丰富的产品线和良好的放大性,不仅可以完成批次培养、补料分批(流加)培养、灌流培养,还可以利用微型反应器进行高通量筛选实验。
 

与传统的固定工厂设备相比,一次性技术具有显著的优势,特别是在中试规模下。可以快速引入实验室和制造设施,因为安装,资格认证和人员培训要求较低。经过清洁和预灭菌,就可提供更高的可靠性。此外,它们还可以通过缩短周转时间来提高工厂的产能和灵活性,特别是在发生污染的情况下,减少设置时间,并且由于管道、阀门和仪表要求显著降低,因此要求占地面积更小。使用一次性用品实施设计变更的速度也更快,从而可以持续改进和集成新技术,例如在线监测系统。总体而言,这些优势可显著降低成本和资源需求,这是生物公司的重点考虑因素。
 
一次性生物反应器由于较难的制造工艺及自控逻辑,一直是本土生物制造企业“卡脖子”的产品,百林科一直致力于为生命科学领域提供先进、高效的工艺解决方案。经过团队不懈的钻研,百林科于近期相继推出了CytoLinX® WB一次性波浪式生物反应器和CytoLinX BR一次性搅拌式生物反应器及配套耗材。 
    CytoLinX® WB一次性波浪式生物反应器可以兼容0.3 L-25 L的培养体积,是较为简单,且混合效果良好的一次性反应器,可实现无级放大生产,为优化工艺提供强大的一次性设备解决方案,可以极大程度的满足客户使用需求。
 

图1 CytoLin® WB一次性波浪式生物反应器
(来源:百林科官网)
 
CytoLinX BR是基于DCS构架开发的一次性生物反应器,底层逻辑采用西门子PCS 7构建,覆盖了研发至生产,单台至上游整厂的自控需求,其自控逻辑符合ISA 88控制标准。涵盖了50 L,200 L,500 L,1000 L,2000 L规模,并提供微泡,中泡,大泡及多种组合的耗材解决方案,满足各种细胞刁钻的培养需求,为重组蛋白及抗体放大及生产提供了一个可靠的、高效的解决方案,同时也为一次性生物反应器国产化迈出了一大步。
 

图2 CytoLinX BR一次性搅拌式生物反应器
(来源:百林科官网)
 
 
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来源:百林科医药科技(上海)有限公司
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