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三级淋巴组织构建炎症性疾病的免疫微环境
点击次数:935 发布日期:2021-5-19  来源:微信公众号- 闲谈 Immunology
在经典淋巴器官之外出现的淋巴组织,也称之为异位淋巴组织/器官。因为存在于中枢淋巴器官(初级淋巴器官),外周淋巴器官(次级淋巴器官)之外,也称之为三级淋巴器官(tertiary lymphoid organs)。


异位淋巴器官被证实参与了慢性炎症性疾病(包括自身免疫性疾病)以及肿瘤免疫微环境。


解剖学上,第三淋巴器官多定位于胚胎发育不易发生淋巴组织的器官,如脑膜、唾液腺、肾脏、血管、心脏、滑膜等。

 

异位淋巴组织发生

 

与正常淋巴组织发育不同,在缺乏前体LTi细胞的情况下,第三级淋巴器官也开始出现。

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起始阶段(Initiation)
异位淋巴组织生成的起始阶段是由一种局部炎症微环境驱动的,主要参与的免疫细胞包括:分泌IL-17的CD4+细胞,、NK细胞、中性粒细胞、γδT细胞和ILC3等。
这些免疫细胞与成纤维细胞、血管周围成纤维细胞、间充质细胞和间质细胞形成紧密连接,释放细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF等。这些细胞因子促进粘附分子表达以及趋化因子(即CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21)释放,创建淋巴结构形成的基础空间环境。

归巢阶段(Homing)
释放的趋化因子,招募趋化T细胞,B细胞等更多的免疫细胞至炎症局部三级淋巴器官形成空间,基质细胞等持续释放淋巴细胞存活细胞因子等(BAFF,IL-7,CXCL12),支持迁移过来的淋巴细胞持续存活,活化,增殖形成异位淋巴器官。

维持异位淋巴组织(Maintenance)

激活的B细胞和T细胞释放LTα1β2,驻留的间质细胞、浸润巨噬细胞、树突状细胞和其他实质细胞产生的趋化因子(CCL19/21,CXCL12/13),FDCs促进生发中心形成,高亲和力抗体产生。B细胞也产生FDCs分化需要的 LTα1β2。
 

B细胞、T细胞和树突状细胞向三级巴组织的募集,激活内皮细胞的高内皮微静脉样表型。
在胚胎和新生儿时期,高内皮微静脉在所有次级淋巴器官中发育,对启动和维持免疫反应至关重要,因为它们从血液中提取幼稚和记忆淋巴细胞,并将它们输送到淋巴结内的抗原呈递细胞。
 

这些有助于淋巴细胞存活和/或增殖的细胞因子,自身抗体(Auto-Abs)等,为异位第三淋巴器官的维持创造一个生态位。


炎症性疾病异位淋巴组织特征

慢性炎症性疾病,动脉粥样硬化,风湿性关节炎,Sjögren综合症,多发性硬化症等,都存在着异位淋巴组织。

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类风湿性关节炎异位淋巴组织(文献2)
 
炎症因子(IL-17/22/23)等启动,趋化因子(CCL19/21,CXCL12/13)等招募免疫细胞,形成不同程度的淋巴组织结构(如上图RA基本形成了非常完整的淋巴组织结构),引起持续的慢性炎症损伤。
 

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部分炎症性疾病异位淋巴组织结构特征(文献1)

 

相关的药物靶点

 

从发生基础来看,细胞因子(IL-17/22/23,BAFF)为主要药物开发靶点。部分药物开发及上市情况见下表。

 

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喵评:异位淋巴组织(三级淋巴器官)是对疾病局部的免疫环境的重新解读。

 

参考文献

  1. Luca Antonioli et al,Ectopic Lymphoid Organs and Immune-Mediated Diseases: Molecular Basis for Pharmacological Approaches,Trends in Molecular Medicine, Month 2020

  2. Michele Bombardieri et al,Ectopic lymphoid neogenesis in rheumatic autoimmune diseases,Nat Rev Rheumatol . 2017 Mar;13(3):141-154.


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