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DISEASE In A DISH | 基于诱导多功能干细胞iPSC来源的药物研发
点击次数:2392 发布日期:2019-12-19  来源:本站 仅供参考,谢绝转载,否则责任自负
山中伸弥(Shinya Yamanaka),京都大学iPS细胞研究所所长,因在“诱导多功能干细胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)”的卓越贡献,被授予2012年诺贝尔生理或医学奖[1]。
 
“iPSC来源于病人体细胞,有望为重大疾病的新药开发提供强有力的治疗工具。”
 
"IPS cells can become a powerful tool to develop new drugs to cure intractable diseases because they can be made from patients' somatic cells." by Shinya Yamanaka. [2]
 
—山中伸弥对iPSC在临床应用方向寄予厚望
 

 
iPSC是生物学里界内的一个重要里程碑。研究发现哺乳动物成熟体细胞能够重新编程为诱导多功能干细胞,且细胞能够进一步发育成各种其他器官类型的细胞。这一发现不仅彻底改变了人类对细胞和器官生长的理解;同时,通过对人体细胞的重新编程,为重大疾病治疗提供了崭新的应用前景。iPSC 的商业应用主要有以下四个领域:1)药物研发,2)细胞治疗,3)毒性筛选,4)干细胞生物银行。[3]
 
 
iPSC商业化的四个关键领域(图片源自BioInformant)
 
相对与其他治疗方法,iPSC用于细胞治疗的关键优势在于伦理法规和即用型(off-on-shelf)定制。与胚胎干细胞不同,iPSC来源成体而非人类胚胎,伦理风险小;另一方面,借助基因工程技术,iPSC允许创建针对不同疾病的基因定制细胞系,同时降低免疫排斥风险,以实现即用型可大规模生产的细胞治疗产品。[4]
iPSC研究获诺贝尔奖7年后,2019年 Fate Therapeutics公司宣布首个iPSC来源的CAR-NK细胞免疫产品FT596获批新药临床研究申请。FT596源自诱导多能干细胞,除靶向CD19专利CAR以外,还具有CD16(hnCD16)Fc受体和IL15受体片段,以增强其抗体依赖性细胞毒性(ADCC),并促进NK细胞和CD8 T细胞增殖及活化。Fate Therapeutics公司的iPSC产品平台已获得100多项专利批件和100多项待批专利申请组合,用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品。iPSC来源的细胞疗法已开启细胞治疗3.0时代,有望改善目前细胞疗法“批量到批量”工程化生产中成本高昂、工艺费时及产品显著异质性等现状。
 

FT596设计图示(图片源自Fate)
 
在实际研发操作过程中,iPSC 来源的细胞分化培养面临着独特挑战。iPSC来源的神经元细胞通常需要进行长期培养(在同一个384孔板上培养长达数周),以获得相对成熟的细胞。而且,我们会经常使用老年病人来源的细胞样本来模拟疾病,进一步增加培养的周期。然而,随着培养时间的增加,细胞污染和聚团的风险也会增加;长期培养还会使每孔的细胞数具有更大的可变性;以及复杂的细胞表型会极大增加药物评价的难度。
 

基于诱导多功能干细胞iPSC来源的药物研发平台(图片源自Evotech)
 
带着这个行业难题,让我们去国际顶尖的生物科技公司Evotech一探究竟。Evotec公司总部位于德国汉堡,在欧美市场共有15个分部,在药物研发领域有20多年的经验积累,与数十家国际生物制药巨头有长期合作。在整个药物研发管线布局中,最引人瞩目的是其业内一流的基于诱导多功能干细胞iPSC来源的药物研发平台。借助于该平台,Evotec从病人群里中获得细胞源,并以此建立涵盖20多种疾病的200多株iPSC生物银行,进一步培养、扩增及诱导分化后,通过自动化样品处理、多模式检测及高内涵表型筛选系统组成的一体化质控分析平台,完成多种疾病模型的药物筛选和针对个体病人的细胞治疗工作。[6]
 

[蓝色-细胞核;绿色-神经元标志物 TuJ1;蓝色-皮层神经元标志物-TBR1];高内涵表型筛选平台用于iPSC来源的X染色体脆折症研究 (图片源自Evotec)
 
基于XLII cell::explore和Explorer G3工作站,Evotec和PerkinElmer共同开发了一个自动化平台,用于工业级别iPSC来源细胞的培养。该平台处于配备层流的无菌环境中,支持384孔iPSC来源细胞的全自动培养,包括细胞接种、培养基更换和化合物处理。由专门设计的专用数据库管理孔板的处理和跟踪,对iPSC来源的细胞进行常规监控,以检查污染物、细胞密度或聚团以及进行智能软件决策,为进行大规模HTS检测的iPSC来源细胞类型增加了必不可少的质量控制组成部分,任何不符合QC标准的培养皿都会被自动放入隔离培养箱中。
 
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参考文献
 
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
2.https://www.brainyquote.com/authors/shinya-yamanaka-quotes
3.https://mp.weixin.qq.com/s/bPaO6xj956XmVEAJYTKLPA
4.https://medicalxpress.com/news/2017-08-off-the-shelf-cell-therapies-multiple-myeloma.html
5.https://fatetherapeutics.com/pipeline/immuno-oncology-candidates/ft596/
6.https://www.evotec.com/en
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来源:珀金埃尔默企业管理(上海)有限公司
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