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人源化小鼠C57BL/6-hPD1
英文名称:C57BL/6-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)/Nju总访问:12903
国产/进口:国产半年访问:259
产地/品牌:集萃药康生物科技产品类别:实验动物
规       格:C57BL/6-hPD1 最后更新:2024-3-18
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品系名称:C57BL/6-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)/Nju

简称:C57BL/6-hPD1

品系类型:Knock-in

品系编号:T003095

背景:C57BL/6JNju

 

PD1(Programmed cell death protein 1)是程序性细胞死亡受体1,属于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白,是一种重要的免疫抑制分子。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义。

大量研究证实,肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高,同时与活化的T细胞上的PD1结合,传递负调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫失能,从而抑制免疫反应,进而促使肿瘤细胞的逃逸。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法[1-3]

集萃药康采用基因编辑技术,将C57BL/6小鼠的PD1胞外区替换为相应的人源片段,自主研发了C57BL/6-hPD1人源化小鼠模型。该模型完整保留了小鼠PD1蛋白的胞内部分,保证了正常的胞内信号转导。

该品系能成功表达人源PD1,且纯合子中人源PD1的表达丰度与野生型小鼠中鼠源PD1表达丰度一致。PD1人源化模型是评价人类PD1抑制剂药效及安全性的理想动物模型。

 
验证数据
一、PD1表达检测

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图1 C57BL/6-hPD1小鼠hPD1表达检测。C57BL/6-hPD1小鼠T细胞表面能成功表达hPD1,且比例与野生型小鼠表达mPD1的比例类似。

二、T/B/NK细胞比例检测

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图2 C57BL/6-hPD1小鼠T/B/NK细胞比例检测。C57BL/6-hPD1纯合、杂合小鼠与野生型体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

 

三、体内药效实验

在C57BL/6-hPD1小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试不同剂量的抗人PD1抗体KEYTRUDA®(Pembrolizumab)的肿瘤抑制药效

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图3 基于C57BL/6-hPD1的体内药效试验(KEYTRUDA®)

将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的C57BL/6-hPD1(PD1人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,KEYTRUDA® 0.5mg/kg组, KEYTRUDA® 1mg/kg组,KEYTRUDA® 5mg/kg组及KEYTRUDA® 10mg/kg组(n=8),并使用相应剂量的药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。

结果显示不同剂量的KEYTRUDA®给药对肿瘤生长抑制程度不同,10mg/kg组肿瘤抑制效果最明显(TGI=79.7%),剂量0.5mg/kg,1mg/kg及5mg/kg三组肿瘤体积接近,TGI分别为44.7%,58%和56.2%(图A)。五组小鼠体重变化趋势接近(图B)。结果证明C57BL/6-hPD1小鼠是评估抗人PD1抗体药效的理想动物模型。

 

在C57BL/6-hPD1小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试不同剂量的抗人PD1抗体OPDIVO®(Nivolumab)的肿瘤抑制药效

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图4 基于C57BL/6-hPD1的体内药效试验(OPDIVO®)。

将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的C57BL/6-hPD1(PD1人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,OPDIVO® 0.5mg/kg组,OPDIVO® 1mg/kg组,OPDIVO® 5mg/kg组及OPDIVO® 10mg/kg组(n=6),并使用相应剂量的药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。结果显示不同剂量的OPDIVO®给药对肿瘤生长抑制程度不同,10mg/kg组肿瘤抑制效果最明显(TGI=95.0%),剂量0.5mg/kg,1mg/kg及5mg/kg三组肿瘤体积接近,TGI分别为73.6%、66.6%和67.5%(图A)。五组小鼠体重变化趋势接近(图B)。结果证明C57BL/6-hPD1小鼠是评估抗人PD1抗体药效的理想动物模型。集萃药康的C57BL/6-hPD1对FDA已经批准的KEYTRUDA®和OPDIVO®均有响应。

 

KEYTRUDA®(Pembrolizumab):

默沙东公司上市抗肿瘤药物,抗人PD1抗体。

OPDIVO®Nivolumab):

百时美施贵宝公司上市抗肿瘤药物,抗人PD1抗体。

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