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IsoPlexis让免疫治疗效果预测从概念走向临床应用
点击次数:3948 发布日期:2019-9-2  来源:本站 本站原创,转载请注明出处
尽管细胞免疫疗法的全部潜力尚未被开发,但不得不承认,它正在逐步走向精准治疗。细胞疗法是高度复杂的、异质的、经过编辑的活药物,使得它们的行为难以描述、预测和优化。

细胞免疫疗法与传统药物的区别是其原始材料来自不同的患者,所以几乎不可能重复地开发相同的治疗“药物”。因此对于研究者而言,一种能够通过分析每个细胞的完整功能从而预测患者疗效的技术手段是当务所需。而这,正是IsoPlexis单细胞检测技术诞生的原因。
 
在最新一期的基因工程和生物技术新闻网络研讨会上,IsoPlexis公司新任总监兼IsoPlexis技术共同发明人Jonathan Chen,和系统生物学研究所所长兼IsoPlexis公司联合创始人James R. Heath博士就IsoPlexis技术的发展史以及其如何通过预测患者对癌症、自身免疫性疾病和传染病新型治疗方案的反应来重新定义治疗的可能性。
 
在过去十年中,Heath博士的研究团队开发了单细胞表征方法,从而形成了现在的IsoPlexis技术。该项技术的核心,多功能强度指数(PSI)也从一个有趣的初始报告信号发展成一项能够证明细胞免疫治疗效果的重要指标。
 
多功能强度指数(PSI)定义为样品中分泌两种或更多种蛋白质的多功能单细胞的百分比,乘以来自每种细胞的各个官能团的分泌蛋白质的平均信号强度。一千或者更多细胞中的每个细胞强度,被聚合和简化,从而形成一个有效应的细胞亚群及其驱动它们的细胞因子类型的可视化效果。
 
大多数免疫治疗都是围绕T细胞进行,其中免疫系统的监测有点棘手,就目前的技术而言,还不足以评估免疫治疗中关键的质量、功能和变异性特性,这些特性能够影响功效、效力和安全性,尤其是在细胞因子(免疫细胞发送和接收信号的功能性蛋白质;追踪分泌它们的细胞并不是一项简单的工作)严重介导临床效应和细胞毒性的机制时。
 
以肿瘤免疫疗法为例:血液中含有许多蛋白质和免疫细胞类型,但抗肿瘤免疫细胞只占一小部分。即使是重要的细胞亚群,如效应T细胞,也有较多的克隆多样性,少数可能具有治疗作用的细胞与其它所有细胞混在一起,这时就需要一种单细胞分析技术来定位这些关键细胞。
 
细胞分泌的细胞因子能够反映免疫细胞功能。在免疫疗法中,T细胞的任务是靶向并杀死癌细胞,募集特定类型的其他免疫细胞,促进或介导炎症,复制或诱导其他免疫细胞复制——具有超过20种不同的功能,如何监测这些不同的T细胞亚群以及区分它们的功能和抗肿瘤性能是个极大的挑战,传统的表型分析例如流式细胞术,只能提供细胞种群统计,而无法确定其功能特性。
 
为解决这一技术障碍,IsoPlexis芯片包含一系列平行的微槽,每个微槽中布满多重抗体并能够捕获单个细胞,从而使得单个细胞分泌的多重蛋白被集中用于基于抗体捕获和检测的标准免疫荧光夹心法进行自动测量。
 
IsoPlexis具有简单的工作流程,可隔离数千个免疫细胞,并识别多功能细胞(分泌多种细胞因子的细胞)。多功能细胞被认为是关键效应细胞,有助于发展针对病毒感染,癌症和其他疾病的有效和持久的细胞免疫。
 
穿越时间的数据
 
 
用具有MART-1 TCR特异性的工程化T细胞治疗的黑素瘤患者的早期单细胞蛋白质组学数据显示,MART-1溶细胞性T淋巴细胞的功能异质性较高,尽管T淋巴细胞表型相同,但其多功能性仅限于一小部分细胞亚群。

在临床试验过程中通过利用细胞因子组对黑色素瘤患者进行重新评估显示,在将细胞分泌的蛋白质转化为生物功能后,肿瘤抗原特异性T细胞的分泌蛋白反应具有高度一致性,5-10%的T细胞具有多功能并主导了抗肿瘤免疫应答。
 
T细胞可以执行20-30个独立的功能; 最有效的T细胞执行所有或大部分功能,而效率最低的T细胞可能不执行任何功能。IsoPlexis开发了一个简单的指标来理解这些数据,并已发展成为预测免疫疗法效果的一个重要参数,即多功能强度指数(PSI)。
 
2017年,来自耶鲁大学的Rong Fan博士与IsoPlexis联合创始人以及IsoPlexis公司的科学家团队对来自各种CAR-T研究的样本进行了测试,他们发现了PSI与患者反应的相关性。迄今为止,PSI已被重复用于评估多种临床试验中免疫应答的功能,这些临床试验的重点是免疫疗法,自身免疫和炎症性疾病以及疫苗开发。
 
多功能强度指数PSI普及化
 
 

创新型的IsoPlexis技术实现了PSI测量的普及化,并将细胞因子面板范围增加到大约40X,从而可以获取更多的数据。重要的是,所有基于PSI计算的数据,即每个细胞的蛋白质分泌特征,都被保留下来,并允许更深入地研究细胞如何随时间进化以及独特的细胞因子分泌过程。
 
在2018年出版的《Blood》杂志上,Car-T临床试验中对22例非霍奇金淋巴瘤患者中的20例的CD4+和CD8+Car-T细胞输注前的样本进行了分析。该研究表明,PSI可作为Car-T细胞预测反应的质量控制指标,没有其他免疫分析技术能够提供相同类型或更加有用的数据。
 
这项研究还有意想不到的发现。具有明确细胞因子特征的CD4+T细胞与CD8+T细胞相比,与反应更相关。此外,研究发现,IL-15水平和产品PSI在预测反应方面起到了协同作用,这是一个更加令人信服的指标。
 
在2018年美国癌症研究协会年会上,Parisi等人提出了一项关于pmel-1小鼠模型的临床前研究,该模型研究了IL-2和NKTR-214(聚乙二醇化IL-2)对T细胞多功能性的影响。PSI证明:过继细胞转移和NKTR-214的联合治疗在侵袭性B16F10黑色素瘤模型中提供了强大的抗肿瘤反应。
 
未来展望
 
有效的多功能细胞亚群揭示了联合细胞疗法与细胞治疗生物处理方法选择之间的关键差异。在未来,多功能强度指数PSI肯定会应用于许多其他大型临床问题,并在其基础上进一步提高其效用。
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